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L'Alopecia
Androgenetica
INTRODUZIONE
L'alopecia androgenetica è considerata una vera e propria patologia da
alcuni medici e dalla maggior parte dei soggetti colpiti, da altri un
normale processo di invecchiamento.
Sicuramente è un problema comune, che colpisce circa il 50% degli uomini,
e forse altrettante donne, oltre i 40 anni.
Esiste una predisposizione all'alopecia androgenetica determinata
geneticamente, ma l'espressione è abbastanza variabile.
Sebbene donne e uomini abbiano presentazioni cliniche dell'alopecia
androgenetica e potenziali incidenze dell'organismo molto diverse, i
meccanismi cellulari sottostanti sono presumibilmente gli stessi.
Presentazione
clinica
Uomini
Negli uomini che sviluppano l'alopecia androgenetica, la caduta di capelli
può iniziare in qualsiasi momento dopo la pubertà, quando i livelli
sierici di androgeno salgono al di sopra dei bassi livelli osservabili nei
giovani normali. Il primo cambiamento è di solito una recessione
bitemporale, presente nel 96% dei maschi caucasici sessualmente maturi,
compresi quegli uomini non destinati a progredire ulteriormente nella
caduta di capelli (alopecia frontoparietale fisiologica maschile). La
recessione bitemporale, quindi, può dipendere da meccanismi differenti da
quelli della tipica calvizie osservata nel vertice e nella parte superiore
del cuoio capelluto. Dobbiamo molto a Hamilton, che, negli anni 50,
classificò i tipi di calvizie basati sulla recessione frontoparietale e
frontale e sul diradamento del vertice. Norwood, più di 25 anni dopo,
migliorò questa classificazione "per illustrazioni"
dell'alopecia androgenetica. Egli eliminò il tipo III di Hamilton (un
"cestino di scarico" per le diagnosi incerte) ed il
"vecchio" tipo IV, e mise in evidenza la caduta progressiva nel
"ponte" di capelli sulla parte centrale del cuoio capelluto tra
il tipo IV ed il VI e sul lato frontoparietale, che può avvenire
indipendentemente dalla caduta nel vertice. Benché la densità di capelli
tenda a diminuire con l'età secondo uno schema dato, non c'è alcun modo
di predire quale tipo di caduta assumerà alla fine un giovane con
principio di alopecia androgenetica. In generale, coloro i quali iniziano
a perdere capelli nella seconda decade sono quelli in cui l'alopecia
progredirà maggiormente. In alcuni uomini, l'iniziale perdita maschile può
essere ritardata fino al termine della terza o alla quarta decade.
Ci sono differenze razziali e dovute all'età nell'incidenza o nel tipo di
caduta di capelli nell'alopecia androgenetica. E' più probabile che negli
orientali ed nei nativi americani si preservi l'attaccatura frontale, si
abbia un inizio posteriore ed una minore estensione della calvizie. Anche
gli uomini afro-americani possono avere una minore incidenza ed estensione
della calvizie, con una minore frequenza della caduta frontoparietale.
Morfologia
Nell'alopecia androgenetica i capelli diventano con il tempo
progressivamente miniaturizzati, sia la papilla e le matrici, sia il fusto
del capello risultante. Negli uomini con alopecia androgenetica, tutti i
capelli nell'area colpita possono alla fine (ma non necessariamente)
venire coinvolti nel processo e, con il tempo, l'intera regione può
essere coperta con una sottile peluria. Dato che anche la produzione di
pigmento termina con la progressiva miniaturizzazione, l'area può
apparire calva molto prima che questa peluria che la copre sia infine
persa. Con il tempo le aree coinvolte possono negli uomini diventare prive
di capelli. Le donne, d'altronde, raramente diventano calve e, se ciò
avviene, si dovrebbe pensare che abbiano uno stato iperandrogeno
patologico sottostante. Il processo di miniaturizzazione nelle donne
assume, generalmente, uno schema a mosaico nelle aree colpite, con una
grandissima oscillazione nel diametro del capello, paragonato al normale,
nelle aree colpite. Capelli terminali normali e spessi sono mescolati con
capelli più sottili, di minor diametro che possono infine diventare
peluria. Bisognerebbe ricordare che questa miniaturizzazione non avviene
esclusivamente nella calvizie maschile. Nei primi giorni di vita del feto,
la fronte è coperta da lunghi capelli lanuginosi come quelli sul cuoio
capelluto, ma cominciano a miniaturizzarsi e a decadere dopo il quinto
mese in utero. Nei bambini, si trova comunemente della peluria sul cuoio
capelluto, nella pubertà raramente (probabilmente per la conversione in
capelli terminali) quindi riappare dopo i vent'anni. Entrambi i sessi
subiscono una progressiva miniaturizzazione ed una riduzione della densità
di capelli terminali come normale effetto dell'età. La densità di
capelli terminali è pari a 615/cm2 nella terza decade e 485/cm2 nella
quarta decade. Ciò può essere in parte dovuto all'aumento di capelli
telogen legato all'età, che è più pronunciato nelle aree centrali.
L'alopecia androgenetica agisce anche sul ciclo del capello. La
percentuale di capelli in anagen e la durata dell'anagen diminuiscono
nelle aree colpite da alopecia androgenetica, e da ciò conseguono capelli
più corti. Più capelli sono in telogen per periodi di tempo più lunghi,
ed i capelli telogen sono molto più soggetti a caduta per traumi
quotidiani dei capelli anagen: ciò ha influenza sull'apparente densità
di capelli. Il flusso sanguigno nel cuoio capelluto al principio della
calvizie maschile (Hamilton III vertex o IV), misurato secondo il metodo
Washout Xe, è minore paragonato con quello nei controlli. Non è chiaro
se questo è un fenomeno primario o è una conseguenza della diminuita
temperatura della pelle del cuoio capelluto calvo rispetto a quello non
calvo o della percentuale relativa di capelli in anagen e telogen.
Istologia
Il primo, ma relativamente non specifico, mutamento nell'alopecia
androgenetica sembra essere una degenerazione perivascolare focale del
terzo inferiore della guaina di tessuto connettivo dei follicoli anagen
colpiti. Ciò si può riconoscere da una caratteristica colorazione
basofila nel tessuto connettivo altrimenti rosa e fibroso e dalla
ritenzione dei coloranti per il tessuto elastico in questi focus. Ciò che
poi trapela è una progressiva (in diversi cicli) miniaturizzazione dei
follicoli dei capelli terminali colpiti, benché non tutti i follicoli di
capelli terminali colpiti in una data area decadono allo stesso ritmo.
Al di sotto del follicolo atrofico si trova un "cordone" che
rappresenta la guaina di tessuto connettivo associato ora defunto. Questo
cordone patologico, secondo Maguire e Kligman, è patognomonico per
l'alopecia androgenetica.
C'è una maggior percentuale di capelli vellus e di capelli telogen dovuta
ad un ciclo anagen abbreviato.
I follicoli miniaturizzati conservano frammenti del muscolo pilifero
erettore a differenza dei normali capelli vellus.
Maguire e Kligman non notavano alcuna infiammazione associata, mentre
Lattanand e Johnson osservarono una moderata infiammazione cronica che
penetra nei capillari vicini e strutture annesse nel 50% dei campioni di
aree colpite da calvizie.
Eziopatogenesi
Ereditarietà
Il tipo di ereditarietà osservato nell'alopecia androgenetica è molto
discusso. Particolarmente, sembra essere dominante autosomico, con
un'ampia variazione nella diffusione e nell'espressione. L'ereditarietà
può essere poligenica in natura. Nelle donne con alopecia androgenetica,
una storia familiare di calvizie maschile è presente nel 54% dei maschi e
nel 23% delle femmine tra i parenti di primo grado oltre i trenta anni.
L'espressione del gene sembra determinata dalla locazione del follicolo,
presumibilmente imposta durante la differenziazione embrionale.
Controllo
locale
Il controllo locale rispetto a quello sistemico nella crescita dei capelli
nell'alopecia androgenetica è stato provato drammaticamente
dall'introduzione di auto-innesti nel trapianto di capelli. Innesti di
capelli rimossi dall'area occipitale del cuoio capelluto in uomini con
calvizie maschile e spostati nei luoghi riceventi conservano le
caratteristiche del luogo donatore dopo il trapianto (dominanza dell'area
donatrice).
Controllo
ormonale
Espressione fenotipica di capelli dipendenti da androgeni
Sebbene Aristotele notò per primo che gli eunuchi non diventavano calvi,
fu soltanto nel 1942 che Hamilton, un anatomista, dimostrò chiaramente la
correlazione tra immaturità sessuale e mancanza di alopecia tipica.
Hamilton studiò 104 uomini con insufficienza testicolare. In 20 soggetti
la condizione si era sviluppata prima della pubertà, 34 soggetti erano
stati castrati durante l'adolescenza, e 50 soggetti erano stati castrati
dopo la maturazione sessuale. Hamilton osservò che negli uomini che
avevano avuto insufficienza testicolare da prima della pubertà - e quindi
non erano riusciti a maturare sessualmente - non era avvenuta alcuna
calvizie né recessione di capelli sulle tempie o sulla fronte. Negli
uomini che erano stati castrati durante l'adolescenza si era sviluppata,
se c'era stata, solo poca alopecia. Negli uomini castrati dopo la pubertà,
invece, c'era stata una caduta di capelli variabile prima della
castrazione, mentre nessuna dopo. Hamilton mostrò poi che gli androgeni
sono necessari per lo sviluppo della calvizie: la calvizie era indotta
dalla somministrazione di testosterone a uomini sessualmente immaturi e si
arrestava all'interruzione della terapia androgena. Non era necessaria
alcuna dose superfisiologica di androgeno per provocare la calvizie. Gli
androgeni erano gli "istigatori della calvizie comune" ma
l'espressione fenotipica della calvizie dipendeva da predisposizione
genetica.
Studi più recenti hanno dimostrato che le concentrazioni di androgeno
urinario e di testosterone nel plasma sono simili in uomini calvi e non
calvi, e che i livelli degli androgeni serici non sono legati al grado di
calvizie maschile. Cipriani et al., invece, notarono un aumento della
frazione slegata, o attiva, di testosterone, e Pitts osservò un aumento
di deidroepiandrosterone (DHEA), un androgeno debole, in uomini con
calvizie maschile. Nonostante ciò, non c'è relazione tra calvizie
maschile ed altri caratteri legati ad androgeni, come il livello di
escrezione sebacea; la densità di peli; spessore delle ossa, della pelle
e dei muscoli. Gli androgeni agiscono diversamente sulle diverse regioni
nella crescita di peli. Gli androgeni stimolano sia la crescita di peli
(pubici, ascellari, barba e peli sul petto) che la caduta di certi peli
(capelli in individui geneticamente determinati).
Diversi livelli di androgeni sono necessari per l'espressione di certi
tipi di crescita di peli e spiegano alcune delle differenze nei caratteri
sessuali secondari tra uomini e donne. I peli pubici femminili e i peli
ascellari sono stimolati da livelli femminili di androgeni, mentre i peli
pubici maschili (triangolo pubico superiore), la barba, i peli delle
orecchie, del naso, ed i peli sugli arti e sul tronco richiedono livelli
di androgeni più alti (maschili). Si presume, ma solo ipoteticamente, che
alti livelli di androgeni in donne geneticamente predisposte all'alopecia
androgenetica accelerino o accentuino il processo di calvizie.
I livelli di androgeni negli uomini con calvizie maschile non
corrispondono alla rapidità della caduta di capelli.
DIFFERENTE
AZIONE DEGLI ANDROGENI SECONDO IL LIVELLO
L'espressione fenotipica di sindromi che agiscono sull'azione androgena
aiuta a definire le varie componenti del controllo androgeno nella
crescita di peli.
Uomini con una completa femminilizzazione testicolare sono XY ma sono
privi di recettori androgeni funzionali: non hanno alcuna caduta di
capelli ed alcuna crescita di peli pubici, neanche femminili o ascellari.
Pazienti maschi con carenza di 5 alfa reduttasi tipo 2 hanno un livello di
testosterone normale ma un basso livello di diidrotestosterone al momento
della pubertà. Questi sviluppano peli pubici femminili e peli ascellari,
ma nessuna o scarsa crescita di barba, recessione bitemporale, o calvizie
maschile.
5
alfa reduttasi
La 5 alfa reduttasi è l'enzima responsabile della conversione del
testosterone in DHT. La 5 alfa reduttasi non è presente solo nel tessuto
sensibile agli androgeni, ma è una caratteristica onnipresente nei
fibroblasti e nei peli. Studi che hanno usato capelli estratti, che sono
generalmente privi di papille dermiche e in cui il principale metabolita
del testosterone è l'androstenedione, hanno dimostrato una maggiore
produzione di DHT nei soggetti colpiti da calvizie. Anche quegli studi che
hanno usato biopsie di pelle, che comprendono l'intera unità follicolare,
hanno mostrato che l'attività della 5 alfa reduttasi è più alta nel
cuoio capelluto affetto da calvizie. Le differenze locali nella crescita
di capelli, quindi, potrebbero essere legate alle differenze locali nella
5 alfa reduttasi
La possibilità di varie forme della 5 alfa reduttasi o coenzimi per
spiegare queste differenze nell'attività della 5 alfa reduttasi nelle
diverse aree del corpo fu proposta da Itami e collaboratori. Questi
dimostrarono che la costante Michaelis ed il pH ottimale della 5 alfa
reduttasi nelle cellule della papilla dermica della barba erano simili a
quelle delle fibre cutanee genitali e che la 5 alfa reduttasi di entrambe
era localizzato principalmente nella frazione nucleare grezza delle
cellule. La 5 alfa reduttasi nelle cellule delle papille dermiche
sull'occipite, d'altra parte, aveva una bassa costante Michaelis; un'ampia
attività pH tra 6,5 e 9; ed era più equamente distribuito nelle frazioni
nucleari, citosoliche, e microsomiali delle cellule, proprio come quello
visto nelle fibre dermiche reticolari. Harris et al. confermarono almeno
due isoenzimi del 5 alfa reduttasi corrispondenti ai precedenti che si
distinguono dal pH, Km per testosterone, e sensibilità alle classi di
inibitori di 5 alfa reduttasi. Entrambi gli isoenzimi furono inizialmente
isolati nel tessuto prostatico e chiamati 5 alfa reduttasi tipo1 e 5 alfa
reduttasi tipo2.
La 5 alfa reduttasi tipo1 ha un suo pH ideale pari a 7, paragonato con un
pH 5,5 per il 5 alfareduttasi 2, ed il Km per testosterone è, per il 5
alfa reduttasi 1, 25 volte quello per la 5 alfa reduttasi 2. Nella
prostata, la 5 alfa reduttasi tipo 1 è presente solo a bassi livelli a
differenza dell'abbondanza di 5 alfa Reduttasi 2, ma nel cuoio capelluto
di uomini con alopecia androgenetica, la 5 alfa reduttasi 1 è l'isoenzima
predominante.
TABELLA
SECONDO HARRIS ET ALTRI
Caratteristiche
5alfa
reduttasi tipo 1 5alfa reduttasi tipo 2
pH ideale 7,5. 5,
Km/testosterone 25 volte 1 volta
prostata bassi livelli abbondante
cuoio capelluto paz. alopecia andr.
Predominante
sensibilità a finasteride ? no si
Sembrerebbe,
quindi, che la 5alfa reduttasi tipo 1 possa essere necessaria per
l'espressione della calvizie maschile. E' stato determinato, invece, che
quegli individui che mostrano il fenotipo di carenza di 5 alfa reduttasi (pseudo
ermafroditi?) con la tipica mancanza di calvizie maschile hanno una
carenza solo della 5 alfa reduttasi tipo 2. Non è chiaro, quindi, perché
questi uomini non sviluppino calvizie: non possono manifestare calvizie a
causa di una rarità razziale o genetica di alopecia androgenetica
piuttosto che di una carenza di 5 alfa reduttasi. E' necessaria, quindi,
un'ulteriore delineazione della differenza degli isoenzimi della 5 alfa
reduttasi nel cuoio capelluto affetto da calvizie rispetto a quello non
affetto. La 5 alfa reduttasi è un enzima dipendente da NADPH e può, in
alcune posizioni, essere regolato da androgeni. Per esempio, la 5 alfa
reduttasi della pelle genitale è indipendente da androgeni, mentre
l'enzima nella pelle pubica è dipendente da androgeni. Alti livelli di 5
alfa reduttasi si trovano nei genitali esterni alla nascita e per tutta la
vita in entrambi i sessi. La pelle pubica, invece, nei bambini in
prepubertà di entrambi i sessi mostra bassi livelli di 5 alfa reduttasi,
con un forte aumento di 5 alfa reduttasi evidente al momento della pubertà
nei maschi se paragonato alle femmine. C'è una reazione locale positiva
sulla 5 alfa reduttasi dal momento in cui il DHT aumenta l'attività di 5
alfa reduttasi secondo la dose.
Interconversione
degli androgeni
Sebbene il livello di DHT può dipendere direttamente dall'attività della
5 alfa reduttasi, è influenzato evidentemente anche dalla scorta di
precursori androgeni e dal metabolismo del DHT. Il testosterone è il
principale precursore del DHT negli uomini, mentre altri ormoni più
deboli come il DHEA sono i principali precursori del DHT nelle donne. La
pelle è un luogo attivo del metabolismo androgeno dove il testosterone,
l'androstenedione, e il DHEA sono largamente metabolizzati. In entrambi i
sessi, la 17 beta idrossisteroido deidrogenasi (17 beta HSD) assume
importanza a causa della sua conversione dei 17-chetosteroidi, che sono
androgeni deboli, in 17-idrossisteroidi, che sono androgeni potenti. La 17
beta HSD è responsabile anche per la potenziale interconversione del
testosterone e del DHT in androgeni meno potenti. Nei capelli staccati,
inoltre, la Vmax per il percorso 17-ossidazione è pari a quattro volte
quello della 5 alfa reduttasi. Hay e Hodgins dimostrarono le differenze
nella direzione predominante dell'ossidoriduzione 17 beta nei vari tessuti
sensibili agli androgeni ed ipotizzarono le differenze basate sulla
concentrazione relativa dei coenzimi ossidati e ridotti NAD e NADP nei
tessuti. Istochimicamente, la 17 beta HSD sembra essere localizzato
principalmente nella guaina epiteliale esterna e nel bulbo dei follicoli
del capello. L'attività del 17 beta HSD sembra maggiore in anagen che in
telogen ma sembra diminuire nel follicolo anagen con il progresso della
calvizie. Fazekas e Sandor mostrarono che in capelli staccati da cuoio
capelluto affetto da calvizie c'è una minore formazione di 5 - androstene
- 3b, 17 beta diolo dal DHEA in conseguenza di una diminuita funzione del
17 beta HSD ed una maggiore formazione di 4 - androstene - 3, 17 - dione.
Anche la 3 beta idrossisteroide deidrogenasi isomerasi (delta 4-5
isomerasi o 3 beta HSD isomerasi) è importante per l'interconversione di
androgeni deboli in testosterone. Sawaya, Honig, Garland, e Hsia hanno
mostrato che c'è una maggiore attività del 3 beta HSD isomerasi
citosolico nelle ghiandole sebacee nel cuoio capelluto affetto da
calvizie. Non è determinato se il cambiamento nell'attività nelle
ghiandole sebacee è equivalente a quella delle cellule delle papille
dermiche del cuoio capelluto affetto da calvizie. Il testosterone può
evitare il metabolismo in DHT essendo interconvertito dall'enzima
aromatasi in estradiolo. Sawaya, Price e Harris hanno mostrato che l'aromatasi
è più abbondante nell'area occipitale, rispetto all'area frontale, nelle
donne con alopecia androgenetica, e trascurabile negli uomini. Ciò può
aiutare a spiegare le differenze fenotipiche dell'alopecia androgenetica
tra uomini e donne. Anche il livello di DHT è influenzato dal suo
metabolismo in altri androgeni più deboli. Quasi tutto il DHT è ridotto
in situ in 3 alfa e 3 beta androstenediolo dalle 3 alfa e 3 beta
chetoreduttasi dipendenti da NADH e NADPH (idrossisteroido deidrogenasi).
Questi enzimi sono presenti nel citosol e nei microsomi, e la predominanza
relativa dell'uno sull'altro sembra dipendere da cofattori. La reazione
catalizzata dal 3 alfa HSD è potenzialmente reversibile, mentre quella
del 3 beta HSD non lo è, almeno nella pelle pubica. Quindi, i cofattori
locali possono agire di nuovo sul livello cellulare di DHT. Schweikert e
Wilson hanno mostrato che la formazione di 5 alfa androstenediolo è più
alta nell'area frontale affetta da calvizie rispetto a quella non affetta.
Clinicamente, l'androstenediolo urinario è una misura molto migliore del
DHT stesso della conversione periferica di testosterone o androstenedione
in DHT. Recettori degli androgeni Gli androgeni, come altri steroidi,
diffondono attraverso le membrane plasmatiche e si combinano con una
proteina recettrice citosolica o nucleare. Il complesso
androgeno-recettore subisce cambiamenti nella conformazione a livello
nucleare, esponendo dei siti sterici che possono interagire nella
cromatina con l'elemento di risposta dell'ormone rilevante. Il dominio che
lega gli steroidi del recettore degli androgeni è la terminazione
carbossi-idrofobica della proteina recettrice degli androgeni, ed il
dominio che lega il DNA è vicino alla terminazione idrofilica
amino-terminale. Il legame del complesso del recettore di androgeni al DNA
risulta in un cambiamento nella trascrizione del DNA e nella sintesi della
proteina. Studi su campioni di pelle prepuziale di maschi di varie età
mostrano che benché il numero totale di siti recettoriali per gli
androgeni era abbastanza costante per tutte le età studiate, la
proporzione relativa di recettori di androgeni nel citosol rispetto al
nucleo variava con l'età. I recettori per gli androgeni sembravano essere
localizzati principalmente nei compartimenti nucleari in quelle fasi dello
sviluppo caratterizzate da più alti livelli di androgeni circolanti nel
sangue. Sembrerebbe esserci un solo recettore di androgeni che lega i vari
ormoni steroidi in un ordine gerarchico di affinità: DHT >
testosterone > estrogeno > progesterone. I diversi effetti degli
steroidi legati sono determinati potenzialmente dall'effetto spaziale
sugli elementi di risposta dell'ormone nella cromatina o sui fattori
regolatori di trascrizione. Il complesso DHT-recettore ha una maggiore
affinità per i recettori nella cromatina nucleare di quanta ne abbia il
complesso testosterone-recettore. Il recettore degli androgeni non è
regolato da androgeni, a differenza della 5 alfa reduttasi, ma, come è
stato riportato da almeno uno studio, è indotto da estrogeni. Il
recettore per gli androgeni è collegato a X con il gene (o con il
cromosoma X ?) che codifica il recettore vicino al centromero sul braccio
lungo del cromosoma X. Si estende per almeno 50 kb del DNA genomico ed ha
otto codificatori. Questo gene dà origine a due specie principali di
recettori di androgeni mRNA che sembrano decodificare la stessa proteina.
Le posizioni primarie per il recettore di androgeni nei capelli sembrano
essere le papille dermiche sia in capelli anagen che telogen e i
cheratinociti del condotto pilosebaceo. Il recettore di androgeni è
assente nell'area del bulbo e della matrice. Randall, Thornton e Messenger
mostrarono che la quantità di recettori di androgeni specifici ad alta
affinità ed a bassa capacità è più alta nelle cellule di papille
dermiche coltivate da luoghi dipendenti da androgeni (barba, baffi) che
nel cuoio capelluto non affetto da calvizie. Sawaya, Honig e Hsia
riportarono una maggiore affinità legante e capacità per androgeni nei
recettori citosolici di androgeni isolati nelle ghiandole sebacee del
cuoio capelluto affetto da calvizie. Sawaya, Mendez, Lewis e Hsia
riportarono due forme di recettori citosolici di androgeni: un monomero
(67 Kd) ed un tetramero (258 Kd). L'affinità legante di androgeni del
monomero era più alta ed il complesso del recettore di androgeni del
monomero era incorporata maggiormente nel nucleo rispetto a quelli del
tetramero. Si osservò che il rapporto monomero- tetramero era più alto
nei follicoli di capelli dal cuoio capelluto calvo rispetto a quello non
ancora calvo. Una conferma ulteriore dell'importanza di questi recettori
citosolici di androgeni e delle differenze nel legame di androgeni nelle
varie fasi e aree è necessaria. Anche se l'organo bersaglio del DHT
sembra essere la papilla dermica, gli androgeni devono agire sul tessuto
epidermico al fine di mantenere costante il rapporto di grandezza tra la
papilla e il fusto del capello. Itami mostrò che l'aggiunta di
testosterone alla coltivazione di cellule della guaina epiteliale esterna
o di cellule di papille dermiche di follicoli di peli di barba aumentava
la mitosi solo leggermente in entrambe, mentre la cocoltivazione di
cellule di guaina della radice esterna e di cellule di papille dermiche
aumentava la sintesi del DNA di tre volte in ciascuna. Un'ulteriore
aggiunta di testosterone aumentava considerevolmente la sintesi del DNA
della coltivazione di cellule miste. Si suggerì che, sebbene il bersaglio
primario del follicolo del pelo di barba che rispondeva al testosterone
sono le cellule delle papille dermiche, la crescita di queste cellule a
sua volta stimola, direttamente o per fattori successivi, il bersaglio
secondario, la cellula epiteliale. Un meccanismo di controllo potenziale
è dall'inizio alla fine il secondo messaggero, adenil ciclasi e adenosina
monofosfato ciclico (cAMP). Adachi e Kano dimostrarono che il DHT, ma non
il testosterone, inibisce l'adenil ciclasi nei capelli anagen staccati.
L'attività dell'adenil ciclasi era fortemente stimolata dall'estrone. L'estrone,
per la competizione con il DHT nei luoghi dell'adenil ciclasi, potrebbe
quindi aiutare a regolare gli effetti dell'androgeno sui capelli. Adachi
et al. mostrarono anche che l'attività del G6PD, che è stimolata dal
cAMP, aumenta durante l'anagen. Questo enzima, che costituisce
un'importante sorgente di NADPH, è notevolmente inibita dal DHEA, il
quale, a sua volta, è dipendente dal 17 beta HSD per il metabolismo.
Fazekas e Sandor mostrarono un'evidente diminuzione nella produzione di
androstenediolo dal DHEA sulla fronte di uomini affetti da calvizie. Il
metabolismo dell'androgeno debole DHEA può, quindi, giocare un ruolo
importante nel controllo dell'alopecia androgenetica. Produzione di
androgeni nelle donne Presumibilmente, i meccanismi periferici di
controllo degli androgeni sulla crescita dei capelli sono gli stessi nei
due sessi. Il tipo e la proporzione dei vari androgeni prodotti
centralmente e perifericamente, invece, sono molto diversi nei due sessi.
Nelle donne, il 50/60 percento del testosterone è prodotto dalla
conversione periferica di preormoni che sono, in se stessi, androgeni
deboli. La produzione totale di testosterone da parte delle ovaie è molto
minore di quella dei testicoli, con il chiaro risultato di un livello del
plasma di testosterone molto più basso nelle donne che negli uomini.
Invece, la sovrapproduzione di androgeni, i potenti 17- idrossisteroidi (androstenediolo
o testosterone) o i più deboli 17- chetosteroidi (DHEA o androstenedione)
da parte della ghiandola surrenale o dell'ovaia può portare a più alti
livelli nei tessuti dell'androgeno attivo nel follicolo del capello, il
DHT. Gli androgeni più potenti e l'estradiolo sono legati nel plasma alla
globulina che lega gli ormoni sessuali (SHBG), anche se le affinità
leganti sono diverse: il DHT è tre volte il testosterone e nove volte l'estradiolo.
Il testosterone libero o slegato sembra essere la forma bioattiva. La
produzione di SHBG è aumentata da estrogeni e diminuita da androgeni,
progestinici, e glucocorticoidi. Quindi, un aumento di testosterone può
portare a una diminuzione di SHBG e ad un aumento di testosterone libero,
in aggiunta ad una maggiore attività della 5 alfa reduttasi. La
sovrapproduzione gonadica e surrenalica di androgeni nelle donne, che può
spostare i livelli androgeni centrale e periferico vicino a quelli degli
uomini, deve essere considerata nelle donne in cui sono presenti
potenziali segni clinici di eccesso di androgeni. Questi segni comprendono
l'alopecia androgenetica, l'acne e l'irsutismo. La virilizzazione è un
segno assoluto di eccesso di androgeni e dovrebbe essere considerata
separatamente. L'eccesso di androgeni è stato valutato più
approfonditamente per quanto riguarda. L'ovaia è la principale sorgente
di produzione di androgeni nella maggioranza delle donne con
iperandrogenismo funzionale. Nell'ovaia, gli androgeni sono formati come
intermediari obbligatori nella formazione di estrogeni e come metaboliti
della secrezione di 17- idrossiprogesterone. Gli androgeni sono prodotti
principalmente dai componenti teca ed interstiziali dell'ovaia in risposta
all'ormone luteinizzante (LH) e all'ormone che stimola il follicolo (FSH).
C'è una spiegazione contorta e multifattoriale per la sovrapproduzione di
androgeni che, nella maggior parte dei casi, cade sotto la condizione
scarsamente definita di sindrome dell'ovaio policistico (PCOS). Nella
maggior parte delle donne con iperandrogenismo dell'ovaia, l'ipofisi è più
sensibile all'ormone rilasciante gonadotropina (GnRH), e c'è una maggiore
secrezione di LH e minore di FSH da parte dell'ipofisi, che porta ad una
maggiore produzione di androgeni ed all'anovulazione. Carenze di due
enzimi chiave per la biosintesi degli estrogeni possono essere presenti
nel PCOS: d5 3 beta HSD e aromatasi. Il chiaro risultato è la
costituzione di androgeni C19 e la minore produzione di estrogeni da parte
delle ovaie. Anche l'iperinsulinemia può contribuire all'iperandrogenismo
delle ovaie sensibilizzando lo stroma agli effetti stimolatori del LH. La
produzione di androgeni daparte della surrenale viene controllata da
diversi fattori. La corteccia surrenalica secerne androgeni come
sottoprodotti della biosintesi del cortisolo, e quindi la produzione di
androgeni dipende da ACTH. L'unica popolazione di cellule che produce
androgeni (la zona reticolare) giunge a maturazione solo nella pubertà.
Gli estrogeni e forse gli androgeni alterano l'attività degli enzimi
surrenalici coinvolti, e l'ormone ipofisario prolattina (PLT) promuove la
funzione androgenica surrenalica. L'irsutismo ritardato collegato alla
sovrapproduzione di androgeni surrenalici è stato ben documentato per la
carenza ereditaria dei seguenti enzimi: 21- idrossilasi (21- OH), 11 beta
idrossilasi (11- OH), e d5 3 beta HSD. Ciascuna di queste forme genetiche
di iperplasia surrenale congenita (CAH) si presenta più comunemente
nell'infanzia insieme con altri segni e sintomi. La carenza più comune è
dell'enzima 21-OH, con un'incidenza di 1/14000 (omozigoti) ed un'incidenza
di portatori da 1/35 a 1/50 nella popolazione generale. Le pazienti con
una di queste carenze di enzimi possono presentare irsutismo, irregolarità
mestruali e/o virilizzazione e possono avere una recessione bitemporale e,
se geneticamente soggette, un eccessivo fenotipo di alopecia androgenetica.
Dato che i livelli basali di ormoni possono essere normali in pazienti con
un leggero difetto di steroidogenesi (presumibilmente lo scenario della
CAH ritardata), i test di stimolazione di ACTH sono generalmente necessari
alla diagnosi. Esaminando il percorso della steroidogenesi ed accertando
quali ormoni saranno prodotti in sovrabbondanza a causa della carenza o
del blocco di uno specifico enzima, si può diagnosticare il problema
specifico. I livelli di base degli ormoni sono determinati di prima
mattina prima che vengano somministrati in endovena da 0,25 a 1 mg di ACTH
sintetico (corticotropina). I test degli ormoni vengono ripetuti da 30 a
60 minuti dopo. I livelli dovrebbero essere controllati la prima settimana
del ciclo mestruale, dato che i valori di base di questi ormoni (ad es. il
17- OH progesterone) possono essere aumentati nella fase luteale. I
seguenti risultati dei test di stimolazione post-corticotropina si
osservano nella CAH ritardata: Nella carenza di 21-OH, c'è un notevole
aumento di 17-idrossiprogesterone, il quale, a sua volta, porta ad una
maggiore secrezione di androstenedione e testosterone. Il livello base di
17- OH progesterone è > 6 nmol/litro (200 ng/dl), ed i valori
post-corticotropina sono > 36,3 nmol/litro (1200 ng/dl). Il
pregnanetriolo è aumentato nell'urina. Nella carenza di 3 beta HSD, c'è
una risposta di incremento (deviazioni standard maggiore o uguale a 2
oltre il normale) di plasma 17- idrossipregnolone. Nell'urina, il 5-
pregnanetriolo è aumentato più del pregnanetriolo. In contrasto con
un'eccessiva "adrenarca" collegata alla zona reticolare, non c'è
aumento di androstenedione dopo la cortrosina nei pazienti con carenza di
3 betaHSD. Nella carenza di 11 beta idrossilasi, c'è un aumento nel
plasma 11- deossicortisolo dopo somministrazione di corticotropina.
Sebbene il DHEA venga principalmente (95 percento) formato nelle ghiandole
surrenalici, e si sia pensato che il DHEA o il DHEAS siano un buon
contrassegno per la iperattività surrenale, non è necessariamente così.
Tredici donne su diciannove con il riscontro di un anormale ACTH avevano
un normale livello di base di DHEAS, e sei donne su dodici con una normale
risposta a ACTH avevano un livello di base di DHEAS anormale. Solo livelli
estremamente alti di DHEA, che indicherebbero un tumore surrenale, è
probabile che siano specifici per un'anormalità surrenale. La
soppressione di Desametasone per una sorgente surrenale di androgeni, come
la sovrapproduzione ovarica è anche conseguente a corticosteroidi. L'iperprolattinemia
è un'altra causa della sovrapproduzione surrenale di androgeni e dovrebbe
essere considerata nelle donne con alopecia androgenetica estesa o
rapidamente progressiva. Le donne con iperprolattinemia hanno un aumento
di testosterone libero (circa due volte il normale), diminuzione di SHBG,
ed un moderato incremento di DHEAS. La prolattina modifica l'ovulazione
bloccando la risposta delle gonadi al LH e prevenendo la reazione positiva
degli estrogeni nel promuovere l'innalzamento ovulatorio di LH.
Conseguentemente, vengono prodotti meno estradiolo e più androstenedione.
L'iperprolattinemia può avvenire senza la presenza di galattorrea ma,
nelle donne, è generalmente associata con amenorrea e perdite di sangue
anovulatorie o irregolari. Studi su donne con alopecia androgenetica hanno
riportato risultati variabili sul fatto che l'iperandrogenismo sia un
evento comune. La maggior parte dei referti riportano testosterone,
gonadotropine ed estradiolo normali. Parte del problema può essere che il
testosterone, con livelli relativamente stabili per tutto il giorno, varia
notevolmente da giorno a giorno. L'anormalità più riproducibile sembra
essere una diminuzione di SHBG, che può riflettere una diminuzione di
estrogeni o un aumento di androgeni e che dovrebbe portare ad un aumento
di testosterone libero o slegato. Il testosterone libero e il SHBG sono
stati misurati in 308 donne con alopecia androgenetica che avevano periodi
regolari e non prendevano ormoni esogeni: solo 40 su 308 (13 percento)
avevano il testosterone libero anormale e 33 (11 percento) avevano una
minore quantità di SHBG. Il DHT viene subito metabolizzato in
androstanediolo, ed il 3 alfa diolo- G (3 alfa 17 beta androstanediolo
glucuronide) sembra essere un contrassegno migliore del DHT per l'azione
degli androgeni sulla pelle. DeVillez e Dunn scoprirono che un evidente
aumento nel rapporto tra 3 alfa diolo- G e il SHBG era più indicativo per
l'alopecia androgenetica femminile, riflettendo una maggiore conversione
periferica di testosterone in DHT nelle donne colpite. Modelli animali
Alcuni primati non umani hanno una caduta di capelli tipica che è
collegata all'età. Questi comprendono alcuni scimpanzé, la maggior parte
dei macachi a coda tronca ed i uacari rossi del Sud America. Il macaco
dalla coda tronca è una cavia ragionevole per la calvizie maschile con
somiglianze morfologiche e istologiche. La caduta di capelli, invece,
avviene nella regione frontale di tutti gli animali post- pubertà, in
alcuni casi maggiormente nei maschi che nelle femmine. La caduta di
capelli inizia tra i 3 ed i 4 anni circa insieme allo sviluppo sessuale
secondario, ed il processo è avanzato all'età di sei anni. I capelli
colpiti subiscono una trasformazione da follicoli terminali a vellus. Il
ritmo di incorporazione e catabolismo di testosterone è più alto nei
follicoli dell'area frontale che in quelli dal retro. I follicoli
dall'area frontale dei giovani producono una quantità maggiore di DHT
rispetto a quelli degli adulti. I follicoli vellus nelle aree calve dei
macachi maturi mostrano una minore reazione e conversione di testosterone
in DHT. ( Modelli animali Alcuni primati non umani hanno una caduta di
capelli tipica che è collegata all'età. Questi comprendono alcuni
scimpanzé, la maggior parte dei macachi a coda tronca ed i uacari rossi
del Sud America. Il macaco dalla coda tronca è una cavia ragionevole per
la calvizie maschile con somiglianze morfologiche e istologiche. La caduta
di capelli, invece, avviene nella regione frontale di tutti gli animali
post- pubertà, in alcuni casi maggiormente nei maschi che nelle femmine.
La caduta di capelli inizia tra i 3 ed i 4 anni circa insieme allo
sviluppo sessuale secondario, ed il processo è avanzato all'età di sei
anni. I capelli colpiti subiscono una trasformazione da follicoli
terminali a vellus. Il ritmo di incorporazione e catabolismo di
testosterone è più alto nei follicoli dell'area frontale che in quelli
dal retro. I follicoli dall'area frontale dei giovani producono una
quantità maggiore di DHT rispetto a quelli degli adulti. I follicoli
vellus nelle aree calve dei macachi maturi mostrano una minore reazione e
conversione di testosterone in DHT. Correlati clinici Uomini La principale
associazione clinica con la calvizie maschile negli uomini sembra essere
un rischio maggiore di malattie coronariche. Il referto più convincente
è uno studio controllato su 655 uomini tra i 21 ed i 54 anni ammessi in
ospedale con il primo infarto miocardico che erano paragonati con pazienti
di età simile ammessi per diagnosi non cardiache che non avevano una
storia di infarti miocardici precedenti, cardiomiopatia, o operazioni al
cuore. L'incidenza di calvizie frontale non era associata ad un maggiore
rischio di infarto miocardico, mentre la calvizie del vertice era
associata ad un rischio maggiore, che aumentava con l'estensione della
calvizie. Il rischio relativo di infarto miocardico secondo l'età era 1,3
per calvizie leggera e moderata e 3,4 per calvizie grave. Il meccanismo
dell'associazione osservata non è chiaro. Altri studi non hanno mostrato
associazione della calvizie maschile con malattie coronariche. Due studi
britannici, uno dei quali valutò 478 degenti di razza caucasica e l'altro
48 maschi guariti da infarto miocardiaco, non riuscirono a mostrare alcuna
associazione con la calvizie maschile. Il secondo studio escluse uomini
con ipertensione, diabete mellitus o ipercolesterolemia. Donne In
relazione alla potenziale associazione di alopecia androgenetica emalattie
coronariche, vale la pena osservare che Hamilton riportò una progressiva
diminuzione nell'incidenza di calvizie maschile di tipo IV (il tipo più
alto osservato nelle donne) ed un aumento del tipo I (nessuna recessione
temporale) in donne con più di 50 anni. Venning e Dawber, invece,
riportarono un aumento dei tipi Hamilton II- IV di caduta di capelli nelle
donne post- menopausa.Nessuno studio ha valutato il richio di malattie
coronariche in donne con specie Ludwig III o con un tipo maschile di
alopecia androgenetica. La carenza di ferro è stata associata alla caduta
di capelli e può giocare un ruolo nella risposta che le donne con
calvizie maschile hanno alle terapie. Trattamento Ci sono potenzialmente
diversi obiettivi nel trattamento medico dell'alopecia androgenetica,
compresi la ricrescita dei capelli caduti, la conservazione di quelli
esistenti e la prevenzione di ulteriore caduta. Nessuna attuale terapia
singola può risolvere tutti questi obiettivi e neanche realizzare un solo
obiettivo. Il trattamento può indirizzarsi specificamente (1) alla
distruzione della produzione, del trasporto o del metabolismo dei
mediatori androgeni (DHT); (2) alla produzione di recettori androgeni; o
(3) al collegamento dei recettori androgeni al DHT o al DNA. La promozione
di mediatori della crescita follicolare, dipendente o indipendente dalla
stimolazione androgena, può anche essere utilizzata. Non c'è mancanza di
idee o di preparazioni per trattare l'alopecia androgenetica, ma poche
sono state testate in modo controllato. La trattazione si concentrerà su
quelle terapie che sono state trovate utili in prove cliniche controllate
o hanno mostrato qualche potenziale efficacia nelle mani di investigatori
esperti. Sarà anche trattata la metodologia usata per valutare
l'efficacia di questi agenti. Metodologia Gli studi clinici a larga scala
effettuati per valutare il minoxidil topico alla metà degli anni 80
furono i primi mai condotti per un promotore di ricrescita di capelli, e
10 anni dopo la metodologia usata per valutarne l'efficacia è ancora in
evoluzione. I primi studi consistevano principalmente in ripetuti conteggi
di capelli in un'area bersaglio nel mezzo del vertice che era localizzata
ad ogni visita usando punti di riferimento fisici. L'area bersaglio di
ciascun individuo non era esattamente la stessa ogni volta, ma dato che
era localizzata nel centro del vertice anulare e dato che valutazioni
indipendenti erano fatte mensilmente dallo stesso osservatore,
l'attendibilità era accettabile. I conteggi di capelli erano effettuati
tagliando il capello vicino al cuoio capelluto nell'area bersaglio di 1
pollice e contando i capelli con un basso ingrandimento. Veniva chiesto ai
pazienti ed agli investigatori di valutare il grado di ricrescita, e
venivano usate fotografie in totale per documentare i risultati fisici. Da
allora, sono avvenuti diversi miglioramenti nella metodologia per la
valutazione dei potenziali promotori di crescita dei capelli. Per prima
cosa, l'area bersaglio viene tatuata alla base così che esattamente la
stessa area può essere esaminata a ogni visita. Secondo, l'area bersaglio
scelta generalmente non è l'area di calvizie più sviluppata ma piuttosto
sul limite principale. Terzo, l'area bersaglio viene fotografata con
illuminazione standard, e i conteggi di capelli vengono effettuati a
partire da queste fotografie standardizzate evidenziando ogni capello
terminale o indeterminato su una copertura trasparente e poi contando
manualmente i punti o usando un'analisi di immagini per farlo. Quarto,
vengono usate fotografie standardizzate in totale del cuoio capelluto del
soggetto, con i capelli pettinati nello stesso modo ad ogni visita. Sono
state proposte altre misure per la valutazione in vitro dell'efficacia di
nuovi promotori della crescita di capelli. Il taglio o la rasatura di
capelli ad intervalli regolari in un'area data e la misurazione del loro
peso sono stati usati per anni nella valutazione degli effetti di vari
agenti sull'irsutismo. Price e Menefee modificarono questa procedura per
la calvizie maschile comprendendo il taglio, il lavaggio, il peso e
misurando i capelli in un'area bersaglio tatuata affetta da calvizie. Con
questo mezzo possono essere identificati sottili cambiamenti nella
crescita dei capelli, ed il numero totale di pazienti richiesti, al fine
di osservare una differenza statisticamente significativa tra gli agenti,
è piccolo. Questo può essere un mezzo fecondo per valutare nuovi
potenziali agenti senza intraprendere un'ampia prova clinica, più
costosa. Minoxidil topico Origine Il Minoxidil (Loniten) è un
piperidinopirimidine derivativo che funziona come vasodilatatore
nell'ipertensione refrattaria. Se preso per via orale, circa il 15
percento del composto d'origine viene escreto nell'urina mentre l'85
percento circa viene metabolizzato dal fegato e poi escreto dai reni,
principalmente come il coniugato del glucuronide. L'emivita è di circa 4
ore, benché l'effetto ipertensivo duri più a lungo a causa della
ritenzione del muscolo vascolare liscio. Gli effetti collaterali della
terapia orale comprendono la ritenzione renale del sodio, l'attivazione
riflessa del sistema adrenergico con conseguente tachicardia ed una
maggiore produzione cardiaca con conseguente richiesta miocardica di
ossigeno, ed effusioni pericardiche. Cambiamenti elettrocardiografici sono
comuni, compresi appiattimenti o inversioni di onde T. Nel 70 percento dei
pazienti circa, il trattamento orale di minoxidil è stato associato con
ipertricosi, che avviene in modo più prominente sul viso e sulle estremità.
Fu sviluppata una preparazione topica per sfruttare questa promozione
nella crescita di peli ed è stata dimostrata efficace nel trattamento
dell'alopecia androgenetica e dell'alopecia areata. Il meccanismo di
azione del minoxidil topico nel promuovere la crescita dei capelli resta
ipotetico. Non sembra avere alcun effetto antiandrogeno. In studi su
animali, il minoxidil non stimola secrezione di testosterone né
secrezione di antiandrogeno surrenale, né rimuove il testosterone dal
recettore androgeno citosolico nella prostata del ratto. Nell'uomo, i
livelli di siero testosterone rimangono immutati dopo la terapia. Non
inaspettatamente, viste le sue proprietà vasodilatanti
nell'amministrazione orale, test qualitativi che hanno usato la
velocimetria laser Doppler e la pletismografia a fotoimpulsi hanno
mostrato un maggiore flusso di sangue cutaneo per almeno un'ora dopo
l'applicazione topica di minoxidil. Invece, una relazione causale tra la
maggiore perfusione e la crescita di capelli non è stata dimostrata. Il
minoxidil ha un effetto mitogenico e morfologico diretto sulle cellule
epidermiche, prolunga il tempo di sopravvivenza delle cellule epiteliali
coltivate, e prolunga il tempo in cui i keratinociti coltivati possono
essere passati dopo la confluenza. Il trattamento di minoxidil su
follicoli di vibrisse di topo ha dato come risultato la normalizzazione
della morfologia follicolare, una minore necrosi, e la proliferazione di
matrici e cellule di guaina della radice interna. Studi in vitro sui
follicoli del macaco dalla coda tronca hanno mostrato un significativo
aumento nella sintesi di DNA nelle cellule follicolari e perifollicolari,
ma non nei keratinociti epidermici, seguendo la terapia di minoxidil.
Bulbi di capello con guaina della radice esterna intatta, presi da capelli
staccati di uomini con calvizie maschile trattati con minoxidil topico,
sono stati valutati con citometria del flusso di DNA e si è scoperto che
vi era un significante aumento nell'indice di proliferazione. Tutti questi
studi suggeriscono un effetto diretto del minoxidil topico sulle cellule
del follicolo del capello. Il minoxidil solfato sembra essere il
metabolita attivo responsabile della stimolazione della crescita di
capelli. Sebbene il minoxidil sembri lavorare nel muscolo vascolare liscio
aprendo i canali di potassio, questo è ancora un meccanismo ipotetico
dall'azione sui follicoli di capelli. Il minoxidil sembra agire su almeno
due luoghi sul follicolo del capello, causando proliferazione alla base
del bulbo e differenziazione al di sopra della papilla dermica. Studi dal
vivo sul macaco mostrano che il minoxidil topico può invertire e
prevenire il progredire della calvizie. Quattro animali adulti con
calvizie da leggera ad avanzata e quattro animali preadolescenti che erano
non calvi o mostravano solo un inizio di calvizie furono trattati con
minoxidil topico al 5% 5 giorni a settimana per ( di 10 mesi. Due animali
in ogni gruppo di età servivano come controllo. Quegli animali adulti
trattati con minoxidil topico avevano una maggiore ricrescita, e i
preadolescenti non mostravano segni di calvizie incipiente, mentre gli
animali di controllo avevano tutti una calvizie avanzante. Istologicamente,
la risposta al minoxidil corrispondeva ad un aumento nella lunghezza e
nella dimensione dei follicoli e ad un aumento del numero di follicoli in
anagen medio/inoltrato. Prove cliniche Efficacia Studi svolti in diversi
centri hanno coinvolto 2294 uomini con calvizie maschile, tra i tipi
Hamilton III e VI, di età compresa tra i 18 ed i 50 anni. Gli uomini sono
stati trattati con 1 ml di minoxidil al 2/3%, contro il placebo, due volte
al giorno, e sono stati usati sia conteggi di capelli sia valutazioni
cliniche, come osservato precedentemente, per valutarne l'efficacia. Non
era visibile alcuna ricrescita di capelli prima di 4 - 6 mesi di uso
continuo, e tendeva a stabilizzarsi per la maggior parte degli uomini dopo
1 anno circa. Dopo 1 anno di terapia Olsen, Weiner, DeLong, e Pinnell
mostrarono che il conteggio medio di capelli terminali nell'area bersaglio
in pazienti trattati con minoxidil topico al 2% era aumentato di 218 ±
158 per circolo di 1 pollice di diametro rispetto alla media di base di
126 ± 104 per circolo bersaglio di 1 pollice. Mentre questo aumento di 2
volte e mezza dei capelli terminali era abbastanza sorprendente, il
conteggio medio di capelli era ancora molto al di sotto della densità
normale di capelli terminali osservati in un'area occipitale non affetta
da calvizie maschile (1346/in2). Non sorprendentemente, quindi, si osservò
che meno del 5 percento dei pazienti aveva una densa ricrescita, ma circa
il 25/30% aveva una moderata ricrescita con l'uso di minoxidil topico.
L'uso continuo di minoxidil al 2% due volte al giorno è necessario per
mantenere la ricrescita: quelli che usavano una frequenza di applicazioni
più bassa non avevano successo come quelli che persistevano nel piano
b.i.d. di trattamento. La crescita media di capelli terminali in pazienti
trattati continuamente in una valutazione di 5 anni (seguita da questo
autore) diminuiva leggermente dal livello di 1 anno ma non cadeva al di
sotto del livello di base. Quei pazienti che interrompono l'uso di
minoxidil topico generalmente subiscono la caduta dei capelli ricresciuti
entro 3/4 mesi. Ricominciando l'assunzione solitamente si recupererà la
crescita precedente. I risultati in donne con alopecia androgenetica sono
stati simili ai risultati in uomini con alopecia androgenetica. 256 donne,
tra 1 18 ed i 45 anni di età, con specie Ludwig I o II di alopecia
androgenetica, sono state trattate con minoxidil topico al 2% o placebo
due volte al giorno per 32 settimane. I conteggi di capelli non vellus in
un'area bersaglio di 1cm2 sulla sommità del cuoio capelluto mostrarono un
aumento medio del 14 percento sopra il livello base dopo nove mesi di
terapia (da 140,4 ± 3,9 a 163,1 ± 4,7) rispetto al 7,3 percento in
quelle in placebo (da 138,4 ± 3,3 a 148,7 ± 3,6). Gli investigatori
ritennero che il 50 percento delle pazienti aveva una ricrescita minima ed
il 13 percento aveva una ricrescita moderata con minoxidil topico al 2%,
rispetto al 33 percento e 6 percento, rispettivamente, delle pazienti con
placebo. Sicurezza Gli effetti collaterali del minoxidil topico al 2% sono
pochi e comprendono dermatiti allergiche di contatti in < 1 percento
dei pazienti e dermatiti irritanti o follicoliti nel 3/5%. Crescita di
peli sulla fronte o sulle guance è stata osservata occasionalmente e
rappresenta uno spostamento od uno spargimento inavvertito di farmaco dal
cuoio capelluto o uno spargimento locale intramuscolare per la grande
quantità di sangue nel cuoio capelluto. La quantità totale di farmaco
assorbita è meno del 2 percento. Non è stato osservato alcun effetto
emodinamico rilevante in pazienti normotensivi o ipertensivi che usavano
minoxidil topico. Sebbene ci siano stati molti uomini che hanno sviluppato
cambiamenti elettrocardiografici durante le prove del minoxidil topico,
questi cambiamenti sono avvenuti sia negli uomini trattati con farmaco
attivo sia in quelli trattati con placebo; alcune anormalità si sono
invertite durante l'assunzione del farmaco. Sicuramente nessun problema
cardiaco era collegato al minoxidil topico; invece, il "rumore"
cardiaco di fondo può essere stato associato alla malattia coronarica
sottostante collegata alla calvizie al vertice. Uso clinico Il Rogaine (minoxidil
topico al 2%) è stato il primo, ed è attualmente l'unico farmaco
approvato dalla Food and Drug Administration per l'alopecia androgenetica.
Le indicazioni per gli uomini dichiarano "per calvizie maschile del
vertice", implicando che il farmaco è efficace solo per quella
particolare area del cuoio capelluto. In realtà, il farmaco funziona
ugualmente bene sull'area frontale, ma dato che le prove cliniche guida
non si indirizzavano direttamente alla crescita di capelli in questa area,
questa area è stata esclusa dalle affermazioni di efficacia negli uomini.
Questo autore si avvicina al trattamento a base di Rogaine di pazienti con
alopecia androgenetica come segue. Al momento della visita iniziale,
vengono prese la storia e la pressione sanguigna (come per qualsiasi nuovo
paziente); se una di queste è anormale, possono essere effettuati un ECG
o ulteriori esami fisici. Vengono discussi l'efficacia e gli effetti
collaterali attesi (costo, tempo), come anche i rischi potenziali del
Rogaine (vedi testo precedente). Ad ogni paziente che esprime interesse
per il trattamento con Rogaine viene chiesto di impegnarsi 1 anno per due
volte al giorno nella terapia: qualcosa in meno non vale il tempo, lo
sforzo ed il denaro del paziente. Vengono prese delle fotografie del cuoio
capelluto e viene stabilito un secondo appuntamento dopo sei mesi; visite
più frequenti non aumentano necessariamente la condiscendenza, e la
crescita di capelli è trascurabile prima di sei mesi. Viene fatta una
richiesta per un contagocce misurato ad 1ml sulla prescrizione. Il
"da betao-matic" e l'applicatore spray esistenti, contenuti
nella confezione, perdono troppo farmaco sui capelli piuttosto che
lasciarlo direttamente sul cuoio capelluto. Viene detto ai pazienti di
dividere i capelli ad intervalli di circa 2mm attraverso la sommità del
cuoio capelluto e il vertice e di applicare il minoxidil topico sul cuoio
capelluto lungo la separazione, strofinando con cura ogni goccia. Non ci
sono state differenze statisticamente significative tra i risultati delle
soluzioni al 2% ed al 3% di minoxidil topico nelle prime prove cliniche, e
c'è stata meno efficacia con concentrazioni di minoxidil topico al di
sotto del 2%. Concentrazioni più alte di minoxidil topico hanno avuto
come risultato livelli sanguigni più alti e, quindi, per sicurezza e
motivi di efficacia, è stata scelta per l'approvazione della FDA la
preparazione al 2% di minoxidil topico. Invece, l'efficacia del 5%
migliorata sul minoxidil topico al 2% nell'alopecia areata solleva la
questione di potenziali effetti di dosi trascurate nell'alopecia
androgenetica. Diversi studi attuali stanno valutando concentrazioni più
alte di minoxidil topico nel trattamento dell'alopecia androgenetica; i
risultati preliminari sembrano molto promettenti. Tretinoin topico In uno
studio su 36 uomini con calvizie maschile trattati con un 1ml di miscela
topica di tretinoin al 0,025 percento e di minoxidil al 0,5% due volte al
giorno per una media di 8/10 mesi, il 44 percento (16 su 36) dei soggetti
hanno avuto un "buon" risultato alla terapia ( ( 46 percento di
aumento di capelli nell'area bersaglio). Questo è stato paragonato con un
"buon" risultato in 2 soggetti su 12 (16 percento) con tretinoin
topico al 0,025% da solo, nessuno dei 3 con placebo, e nessuno dei 3 con
minoxidil topico al 0,5% da solo. Un secondo studio ha paragonato
l'applicazione topica una volta al giorno di tretinoin al 0,05% ed una
volta al giorno di minoxidil al 2% con l'applicazione due volte al giorno
di minoxidil topico al 2% in uomini con calvizie maschile. C'è stato un
marginale, ma statisticamente insignificante, aumento di efficacia della
combinazione rispetto al solo minoxidil. I livelli sanguigni del minoxidil
aumentavano nettamente con l'uso concomitante di tretinoin. Ulteriori
studi non sono stati pubblicati. I potenziali effetti collaterali del
tretinoin topico sono irritazione e fotosensibilità (considerazione non
insignificante per pazienti calvi). I potenziali effetti collaterali del
minoxidil topico sono stati osservati precedentemente. Diazosside topico
Il diazosside è un benzotiazide non diuretico, un potente agente
antiipertensivo raramente usato. Il diazosside è anche un potente agente
iperglicemico che inibisce il rilascio di insulina e la promozione della
glicolisi, ed è usato per trattare l'ipoglicemia idiopatica infantile. Il
diazosside orale può indurre ipertricosi in una distribuzione simile a
quella causata dal minoxidil ma con una minore frequenza. Nel 1989 fu
riferita una formulazione topica di diazosside per mostrare l'efficacia
nella calvizie maschile. 19 uomini con alopecia androgenetica di
"primo o medio grado" furono trattati con una soluzione di
diazosside al 3% due volte al giorno per 2/11 mesi (5,7 mesi in media).
Quattro ebbero "densa" crescita (molti nuovi capelli), sette
ebbero crescita moderata (alcuni nuovi capelli), uno ebbe crescita di
capelli vellus, e sette non ebbero ricrescita. In un pazienti si ebbe
un'irritazione locale. Il potenziale meccanismo di azione del diazosside
nelle crescita di capelli può essere attraverso l'inibizione del
fosfodiesterase, l'enzima che metabolizza il cAMP. Un aumento di cAMP
porta alla promozione della glicolisi stimolando il fosforilase glicogeno
ed inibendo il sintetase glicogeno. Antiandrogeni Origine Hamilton osservò
che la castrazione dopo la calvizie maschile aveva iniziato a prevenire
un'ulteriore progresso nella caduta di capelli e che la caduta di capelli
in eunuchi trattati con testosterone si riduceva quando il testosterone
veniva interrotto. Anche se fosse sembrato attuabile che l'impiego di
antiandrogeni avrebbe arrestato la calvizie maschile, ciò non fu
precedentemente valutato in modo ordinato. (studi attuali). Un secondo
problema a cui rivolgersi è la possibilità che gli antiandrogeni possano
invertire la caduta di capelli nell'alopecia androgenetica. Il termine
antiandrogeno, come fu definito da Dorfman, implica prevenzione
dell'espressione di attività androgena in luoghi bersaglio e non
comprende altri meccanismi di diminuzione dell'azione androgena, come una
diminuzione nella prevenzione di androgeni, interferenza con il
metabolismo androgeno, o cambiamento nel legame delle proteine del plasma
androgeno. Qui si tratterà tutto ciò, comunque, dato che il risultato
finale per quanto riguarda la crescita di capelli può essere simile. Gli
antiandrogeni possono essere agonisti deboli, che competono meno bene
degli ormoni endogeni e si dissociano rapidamente dal recettore androgeno,
o agonisti potenti, che formano un complesso con la molecola recettrice e
si dissociano lentamente. I veri antagonisti degli androgeni endogeni o
esogeni sono gli agonisti deboli, che si affidano solo ad un continuo
rifornimento del composto per ottenere una completa inibizione. Gli
antiandrogeni possono avere una struttura steroidale (spinolattrone,
ciproterone acetato) o non steroidale (flutamide, cimetidine). La maggior
parte degli antiandrogeni steroidali non hanno solo una potente attività
antiandrogena ma hanno anche proprietà ormonali associate, in particolare
attività progestazionale. L'attività progestinica degli antiandrogeni
steroidali sopprime la secrezione di gonadotropina a livello pituitario.
Normalmente, gli androgeni diminuiscono la sensibilità della ghiandola
pituitaria all'ormone che rilascia l'ormone luteinante (LHRH), diminuendo
così il rilascio di ormone luteinante (LH). Gli antiandrogeni senza una
struttura steroidale possono inibire la reazione negativa degli steroidi
gonadali così che più gonadotropine vengono rilasciate dall'ipofisi e più
testosterone ed estradiolo vengono prodotti dalle gonadi. Questi
antiandrogeni non steroidali, quindi, richiedono una concomitante
antigonadotropina per prevenire un aumento di carico androgeno che
potrebbe neutralizzare l'effetto antiandrogeno inerente. La potenza degli
antiandrogeni è valutata grazie ad una varietà di misure in vitro, la più
affidabile delle quali è l'affintà di collegamento relativa (RBA). I più
recenti test valutano la RBA di un antiandrogeno sia nel citosolo
prostatico di topo, sia nei fibroblasti di pelle genitale umana
decomposta. Queste prove hanno mostrato che lo spinolattrone ha un'abilità
di competere per un ricettore antiandrogeno maggiore di quella del
ciproterone acetato e del flutamide. Queste tecniche in vitro, comunque,
non possono valutare quei composti che richiedono una biotrasformazione
per l'attività (come il flutamide). Inoltre, questi test di setaccio
distinguono solo tra composti che interagiscono con alta o bassa affinità
con il recettore androgeno, ma non distinguono gli agonisti da tutte le
classi di antagonisti. Un mezzo diretto per misurare quantitativamente
l'attività antiandrogena, anche se non generalmente in uso, è attraverso
l'uso di file di cellule stabili che contengono alti livelli di recettori
androgeni umani dalla transfezione del recettore cDNA collegato ad un
vettore di espressione. Dal vivo, l'attività antagonista e agonista di un
composto è ancora più frequentemente determinata dall'effetto dell'antiandrogeno
sul testosterone (o un altro androgeno) - l'aumento stimolato nel peso
della prostata e delle vescicole seminali in topi castrati. L'organo flank
del criceto, tessuto sebaceo dipendente da androgeni, è usato
frequentemente per esaminare composti per attività locale antiandrogena.
La maggior parte degli studi clinici di antiandrogeni sono stati condotti
su pazienti con acne o irsutismo; pochi hanno incluso donne con alopecia
androgenetica.
Dott
Daniele Campo
Istituto Ortodermico Italiano
Roma
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